曰本一道本久久88不卡欄目

孫毅組揭示LSD1調控E3連接酶FBXW7的分子機制

編輯:admin 時間:2019年06月03日 訪問次數:13

    FBXW7是SCF (SKP-1, Cullin-1, F-box protein) E3泛素連接酶中負責底物識別特異性的亞基F-box 蛋白質,它通過識別底物上的結合位點與底物結合,由SCF E3連接酶進行泛素降解。其底物包括一系列的促癌蛋白質, 如Cyclin E, c-JUN, c-MYC, NOTCH-1和MCL-1等,從而發揮重要的抑癌功能 (1)。LSD1是第一個被鑒定的蛋白質去甲基化酶,它可以催化組蛋白H3K4/H3K9的去甲基化過程而作為基因轉錄活性的調控因子,在多種生理過程中發揮極其重要的作用 (2)。目前針對LSD1的分子生物學功能及其抑制劑的開發都是圍繞其去甲基化酶活性而展開 (3),對其去甲基化非依賴性的功能鮮有報道。

    5月31日,孫毅教授課題組在《PNAS》雜志上以直接投稿的方式(Direct submission plus)在線發表題為“LSD1 destabilizes FBXW7 and abrogates FBXW7 functions independent of its demethylase activity”的研究論文 (4) (https://doi.org/10.1073/pnas.1902012116),揭示了LSD1通過去甲基化酶活性非依賴性途徑調控FBXW7穩定性和功能的分子機制。


    在這項研究中,研究人員通過一系列嚴謹而系統的分子生化實驗發現,LSD1是FBXW7的一個假底物。FBXW7可以通過經典的結合位點與LSD1特異性結合,然而二者的結合卻并不催化LSD1的多泛素化降解。反過來,LSD1可以通過打斷FBXW7的二聚體形成而促進FBXW7的自身泛素化,最終影響FBXW7的蛋白質穩定性(下圖)。重要的是,LSD1對FBXW7的這一調控過程,不依賴于其去甲基化酶活性,而依賴于LSD1與FBXW7之間的直接結合。隨后,本研究進一步首次證實泛素化的FBXW7除了通過蛋白酶體途徑降解之外,還可以通過p62介導的自噬溶酶體途徑降解(下圖)。生物學功能上,LSD1能通過負性調控FBXW7的穩定性而抑制其在細胞增殖、NHEJ修復和離子輻射保護等方面的作用。

    該研究在領域內首先報道了LSD1之前未知的去甲基化酶活性之外的功能。LSD1作為FBXW7第一個被發現的假底物,可以反過來促進FBXW7的自身降解。而泛素化的FBXW7除了通過蛋白酶體途徑降解之外,還可以通過p62介導的自噬溶酶體途徑降解。轉化醫學應用方面,本文為LSD1相關的抗腫瘤藥物開發提供了一種新的思路,除了靶向其去甲基化酶活性之外,開發某種小分子化合物,只要能跟LSD1特異性結合,就有可能通過PROTAC技術 (5) 將其降解,從而重新激活FBXW7,最終達到抗腫瘤效果。

    該研究主要由孫毅教授實驗室的博士生藍輝銀完成,是為該文的第一作者。孫毅教授為通訊作者。多名浙江大學和密西根大學的研究人員參與了該項工作。


參考文獻:

1.Welcker M & Clurman BE (2008) FBW7 ubiquitin ligase: a tumour suppressor at the crossroads of cell division, growth and differentiation. Nat Rev Cancer 8(2):83-93.

2.Shi Y, et al. (2004) Histone demethylation mediated by the nuclear amine oxidase homolog LSD1. Cell 119(7):941-953.

3.Fu X, Zhang P, & Yu B (2017) Advances toward LSD1 inhibitors for cancer therapy. Future Med Chem 9(11):1227-1242.

4.Lan H, et al. (2019) LSD1 destabilizes FBXW7 and abrogates FBXW7 functions independent of its demethylase activity. Proceedings of the National Academy of Sciences.

5.Gu S, Cui D, Chen X, Xiong X, & Zhao Y (2018) PROTACs: An Emerging Targeting Technique for Protein Degradation in Drug Discovery. Bioessays 40(4):e1700247.