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馮宇雄實驗室在《Science Advances》上報道一種新型的Wnt通路抑制劑可以提高免疫治療的抑癌效果

編輯:admin 時間:2019年05月20日 訪問次數:197

    以免疫檢驗點為靶點的免疫療法在多種類型的腫瘤中展現了良好的治療效果。然而,結直腸癌對PD-1抑制劑的響應率非常低。目前,大量的研究集中在尋找能預判腫瘤對免疫療法響應程度的生物標記物上。有報道指出,MSI-H(微衛星高度不穩定)型的病人可能對免疫治療較MSI-L型的病人有更高的響應率;但是,MSI-H類型的病人只占了結直腸癌病人的10%左右。因此,如果能找出從整體上提高結直腸癌免疫治療敏感性的方法,將具有重大的醫療價值和實踐意義。

    過去的研究發現,Wnt/β-catenin信號通路在絕大部分的結直腸癌中都存在著異常激活,參與了對腫瘤細胞多種惡性表型的調控,包括細胞的無限增殖,抗凋亡存活和侵潤轉移等。另外,Wnt信號在腫瘤免疫微環境中也有重要作用,可以調控多種類型的免疫細胞在腫瘤中的浸潤和活性。因此,開發有效的Wnt信號通路抑制劑,不僅具備單藥治療結直腸癌的潛力,并且有可能實現對腫瘤免疫微環境的調節,從而提高免疫檢驗點抑制劑的響應率。

    2019年5月8日,Science Advances 雜志發表了浙江大學轉化醫學研究院馮宇雄實驗室和復旦大學藥學院朱棣實驗室的合作研究成果:“Pharmacological inhibition of b-catenin/BCL9 interaction overcomes resistance to immune checkpoint blockades by modulating Treg cells”。在研究中,作者通過進行化學篩選實驗,獲得了特異性的針對BCL9(β-catenin的共激活因子)的stapled peptide hsBCL9CT24。hsBCL9CT24可以有效的抑制β-catenin的轉錄活性,并且在多種腫瘤模型中展現了強大的抗腫瘤效果。通過仔細對比在不同品系小鼠中的抗腫瘤效果,作者發現hsBCL9CT24在免疫系統正常的小鼠中對CT26腫瘤的抑制作用要優于其在裸鼠中的作用。進一步的研究發現,hsBCL9CT24可以通過抑制腫瘤細胞的Wnt信號通路從而抑制Treg細胞在腫瘤中的浸潤;相反,它可以上調細胞毒性T細胞等對腫瘤有抑制作用的免疫細胞在腫瘤中的含量。因此,聯用hsBCL9CT24和PD-1抑制劑可以協同性的發揮抑制腫瘤生長的效果。通過分析結直腸癌的臨床樣本,研究人員發現在發生APC突變的結直腸癌中,Treg的含量顯著升高。因此本項研究結果表明,Wnt通路的抑制劑hsBCL9CT24不但可以直接抑制結直腸癌的生長,還可能在大部分Wnt信號過度激活的結直腸癌中對PD-1抑制劑起到增敏的效果。

    本工作是由馮宇雄實驗室和復旦大學的朱棣實驗室合作完成,得到了中組部人才計劃,國家自然科學基金面上項目,浙江省自然科學基金重大項目和浙江大學百人計劃的支持。