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孫毅課題組報道FBXW2通過降解beta-catenin抑制肺癌細胞侵襲和遷移

編輯:admin 時間:2019年05月09日 訪問次數:325

孫毅課題組于2019327日在 Nature Communications 發文報道FBXW2通過降解β-catenin抑制肺癌細胞的侵襲和遷移。

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一,因腫瘤轉移和復發導致約 90%的肺癌患者治療失敗和死亡,肺癌患者的5年生存率仍然低于15% 1F-box蛋白是SCF E3泛素連接酶復合體中負責底物識別的亞基,能夠特異性地識別和結合底物蛋白,促進底物的泛素化修飾和降解2。肺癌的發生發展與很多 F-box 蛋白的失調密切相關3孫毅課題組前期研究發現在肺癌細胞中,FBXW2 通過泛素化降解 SKP2 抑制肺癌細胞的生長和存活4,但FBXW2是否調控腫瘤的侵襲和遷移還不清楚。

本研究中我們發現了一個受 FBXW2 降解調控的新底物蛋白:β-catenin。EGF刺激下,β-catenin的 Ser552 位點被 AKT1 磷酸化后被 FBXW2 識別和泛素化降解。外源表達FBXW2能夠降低細胞中β-catenin 的表達和縮短β-catenin 的蛋白半衰期,促進β-catenin 多聚泛素化修飾并抑制其轉錄活性;用siRNA 敲減 FBXW2則使β-catenin 在細胞中積累,促進β-catenin 的轉錄活性并延長其蛋白半衰期。并且 FBXW2 對β-catenin 的泛素化降解不依賴β-TrCP1/GSK3β信號通路。功能上,外源表達 FBXW2能夠通過阻止β-catenin 對 MMPs 基因的轉錄激活抑制肺癌細胞的侵襲和遷移。在體內和體外的肺癌轉移模型中,敲減 FBXW2 促進腫瘤轉移。機制上,通過熒光定量 PCR、染色質免疫共沉淀等實驗證明 Ser552 位點磷酸化的β-catenin 傾向于結合TCF4 選擇性剪接異構體 TCF4M/S 促進β-catenin下游與細胞遷移侵襲相關的 MMPs 基因的表達,而 Wnt 信號激活的β-catenin 更傾向于在與 TCF4E 結合,促進β-catenin 下游與細胞生長增殖相關的 MYC、 CCND等基因的表達。在肺癌臨床樣本中,FBXW2的表達水平與β-catenin 的表達水平呈負相關。 并且在有淋巴結轉移的肺癌樣本中,FBXW2 的表達更低,而β-catenin 表達更高,FBXW2的表達水平與肺癌轉移呈負相關。FBXW2 低表達同時β-catenin 高表達的肺癌患者生存期較短,預后更差。結合前期研究結果,我們揭示了 FBXW2 通過泛素化降解SKP2和β-catenin 抑制肺癌發生發展的新機制(圖1)。

圖1:FBXW2 泛素化降解β-catenin抑制肺癌細胞遷移和侵襲

文章的第一作者是轉化院2015級生物化學與分子生物學專業博士研究生楊非。數名浙江大學和密西根大學的研究人員參與了該項工作。

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References:

1.Bray, F. et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and    mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. Ca-Cancer J Clin 68, 394-424, doi:10.3322/caac.21492 (2018).

2.Jin, J. et al. Systematic analysis and nomenclature of mammalian F-box proteins. Genes Dev 18, 2573-2580 (2004).

3. Wang, Z., Liu, P., Inuzuka, H. & Wei, W. Roles of F-box proteins in cancer. Nat Rev Cancer 14, 233-247, doi:10.1038/nrc3700 (2014).

4.Xu J, Zhou W, Yang F, Chen G, Li H, Zhao Y, Liu P, Li H, Tan M, Xiong X, Sun Y. The beta-TrCP-FBXW2-SKP2 axis regulates lung cancer cell growth with FBXW2 acting as a tumour suppressor. Nat

Commun. 2017;8(14002). doi: 10.1038/ncomms14002.