曰本一道本久久88不卡欄目

孫毅團隊揭示E3連接酶FBXW7的抑癌新機制

編輯:admin 時間:2019年04月29日 訪問次數:357

    FBXW7是一種抑制腫瘤生長SCF E3泛素連接酶。在大多數情況下,FBXW7識別磷酸化底物并促進它的泛素化降解[1]。目前報道,FBXW7主要通過泛素化降解幾個關鍵促癌蛋白,包括c-MycMCL-1c-JunNotch1cyclin E而發揮抑癌功能。SHOC2充當RASRAF的支架在秀麗隱桿線蟲(c.elegans)中被首次報道,并激活RAS/ERK通路[2]。在大多數癌癥中,SHOC2的表達上調[3]。在哺乳動物細胞中,mTOR存在于兩種多蛋白復合物中:Mlst8RaptorDeptorPras40形成mTORC1Mlst8Msin1RictorDeptorProtor-1/2形成mTORC2mTORC1主要通過磷酸化S6K14E-BP1來調節蛋白質翻譯、細胞大小和細胞增殖,而mTORC2通過直接磷酸化和激活AKTSGK1來調節細胞存活[4]。此外,mTORC是一種成熟的自噬的負調節因子[5],涉及許多生理和病理過程[6]。盡管FBXW7是一個典型的抑癌蛋白,而RAS/ERKmTORC1信號通路是兩條重要的致癌和促癌通路,它們三者之間是否存在相互調控尚不清楚。

    最近,美國密西根大學和浙江大學轉化醫學研究院的孫毅教授課題組在Cell Reports發表了題為The FBXW7-SHOC2-Raptor axis controls the cross-talks between the RAS/ERK and mTORC1 signaling pathways的文章,報道了FBXW7通過泛素化降解SHOC2來調控RAS/ERKmTORC1兩種信號途徑,從而調節腫瘤細胞的生長和自噬的發生。

    該研究團隊發現SHOC2FBXW7的一個新底物,生長因子激活MAPK信號,觸發SHOC2上的 Thr507磷酸化,從而促進SHOC2FBXW7結合,導致SHOC2的泛素化降解,終止RAS-MAPK信號并抑制增殖; 更有趣的是,SHOC2能選擇性地與Raptor結合,從而競爭性地抑制Raptor-mTOR結合,使mTORC1失活并誘導自噬,而RaptorSHOC2結合競爭性地抑制SHOC2-Ras結合,從而阻斷MAPK通路和細胞增殖(如下圖)。最后,該團隊發現SHOC2在胰腺癌中過度表達,且與患者生存率呈顯著負相關,并在肺癌中發現了多個功能活化的SHOC2突變。總之,該研究第一次建立了1)生長因子激活MAPK信號通路,導致SHOC2的磷酸化和泛素化降解,從而滅活MAPK信號通路的負反饋調節; 2SHOC2-Raptor相互作用可觸發RAS/ERKmTORC1通路之間的交叉負調控反應,而兩者之間的相互負調控可被腫瘤抑制蛋白FBXW7通過靶向SHOC2 的降解所調節。由此,FBXW7-SHOC2-RAPTOR信號軸精準調控細胞增殖和自噬發生。

參考文獻:

1.Welcker, M., and Clurman, B.E. (2008). FBW7 ubiquitin ligase: a tumour suppressor at the crossroads of cell division, growth and differentiation. Nat Rev Cancer 8, 83-93.

2.Selfors, L.M., Schutzman, J.L., Borland, C.Z., and Stern, M.J. (1998). soc-2 encodes a leucine-rich repeat protein implicated in fibroblast growth factor receptor signaling. Proc Natl Acad Sci U S A 95, 6903-6908.

3.Young, L.C., Hartig, N., Munoz-Alegre, M., Oses-Prieto, J.A., Durdu, S., Bender, S., Vijayakumar, V., Vietri Rudan, M., Gewinner, C., Henderson, S., et al. (2013). An MRAS, SHOC2, and SCRIB complex coordinates ERK pathway activation with polarity and tumorigenic growth. Mol Cell 52, 679-692.

4.Guertin, D.A., and Sabatini, D.M. (2007). Defining the role of mTOR in cancer. Cancer Cell 12, 9-22.

5.Jung, C.H., Ro, S.H., Cao, J., Otto, N.M., and Kim, D.H. (2010). mTOR regulation of autophagy. FEBS Lett 584, 1287-1295.

6.Mizushima, N., Yoshimori, T., and Levine, B. (2010). Methods in mammalian autophagy research. Cell 140, 313-326.